Mutarotational Kinetics and Glass Transition of Lactose

We report for the first time real time in situ and quantitative measurements of the mutarotation reaction of lactose in the solid state. The experiments have been performed by 13C NMR. We show that mutarotation is initiated on heating the amorphous state, and reaches chemical equilibrium close above the glass transition temperature Tg. We do not observe this transformation when starting from stable crystalline states. The final ratio of and anomers is 1:1, which suggests that the energy profile of the mutarotation reaction pathway in the solid state is actually different from the mechanism proposed for aqueous solution. This chemical equipartition is reached before the crystallization into the corresponding 1:1 molecular compound. These new data clearly illustrate the interrelation between the chemical molecular properties, the physical state of the material, and the relaxational dynamics of the glass

Nouvelles méthodes de détermination des diagrammes de solubilité polymère / principe actif

La dispersion moléculaire d un principe actif (PA) dans un polymère est généralement utilisée pour accroitre à la fois la solubilité et la stabilité physique de sa forme amorphe. Cependant, ce type de formulation demande une parfaite connaissance de la solubilité du PA dans le polymère. Cependant, les méthodes actuelles pour déterminer les courbes de solubilité sont longues et fastidieuses à mettre en oeuvre. Dans cette thèse, nous présentons une méthode originale pour déterminer efficacement la solubilité des PA dans les polymères. L originalité de cette méthode réside dans le fait que les états d équilibre saturés sont ici atteints par démixtion d une solution solide amorphe sursaturée en PA et non par la méthode classique de dissolution du PA cristallin au sein du polymère amorphe. Les états d équilibre saturés sont donc beaucoup plus rapides à atteindre en raison de la mobilité moléculaire accrue résultant de la forte plastification du polymère imposée par les conditions de sursaturation. Nous avons aussi testé la possibilité de prédire les courbes de solubilité par des méthodes numériques ab-initio (par dynamique moléculaire et méthodes quantiques). Les méthodes expérimentales et numériques ont été validées en étudiant des systèmes polymère/PA dont les courbes de solubilité ont déjà été déterminées par des méthodes classiques. Les systèmes étudiés sont : PVPK12/indométacine, PVPK30/griséofulvine et b-cyclodextrine méthylée/griséofulvine. Les techniques d investigations utilisées sont esentiellement l analyse enthalpique différentielle à balayage (DSC) et la diffraction des rayons X sur poudre (DRX).The molecular dispersion of a drug into a polymer is generally used to increase both its solubility and the physical stability of its amorphous form. However, this formulation route requires a perfect knowledge of the solubility of the drug in the polymer. This property is in particular important for selecting appropriate polymers for formulations since it defines the maximal drug loading which prevents recrystallization. However, up to now, the determination of the solubility curve of drug/polymer systems is a long and tedious task. In this thesis we present an original method to determine faster the solubility of drugs into polymers. The originality of the method lies in the fact that the equilibrium saturated state is here reached by demixing of a supersaturated amorphous solid solution and not by the usual dissolution of a crystalline drug into an amorphous polymer. The equilibrium saturated states are thus much faster to reach due to the extra molecular mobility resulting from the strong plasticizing effect associated with the supersaturation conditions. We also test the ability of ab-initio numerical techniques (using molecular dynamics and quantum methods) to predict solubility curves. Both experimental and numerical techniques are validated using drug/polymer systems whose solubility curves have already been determined by conventional methods. The investigated systems are: PVPK12/indomethacin, PVPK30/griseofulvin and methylated b-cyclodextrine/griseofulvin. The investigation techniques are mainly Differential Scanning Calorimetry (DSC) and Powder X-Ray Diffraction (PXRD).LILLE1-Bib. Electronique (590099901) / SudocSudocFranceF

Mécanosynthèse et vitrification à l'état solide d'alliages moléculaires

Ce mémoire est consacré à la mécanosynthèse d'alliages moléculaires par cobroyage. Les composés étudiés sont des composés utilisés comme excipients dans l'industrie pharmaceutique. Il s'agit plus particulièrement du lactose, du tréhalose et du mannitol. Nos investigations ont montré la possibilité d'obtenir, sur une certaine gamme de concentrations, des solutions solides vitreuses homogènes tréhalose/mannitol et lactose/mannitol par cobroyage des poudres cristallines correspondantes. Elles ont aussi permis de montrer de manière originale l'influence de la position relative de la température de broyage par rapport à Tg sur la nature des états obtenus par broyage en faisant varier le Tg des alliages par changement de composition chimique. Les transformations sous broyage des composés purs ont également été étudiées en détail. Le broyage du lactose et du tréhalose en dessous de leur température de transition vitreuse (Tg) est à l'origine d'une transformation directe cristal -> verre à l'état solide. Par contre, le broyage des formes cristallines ð et b du mannitol au-dessus de Tg engendre une transformation polymorphique vers la forme cristalline a de stabilité intermédiaire montrant, de ce fait, le caractère stationnaire des états atteints au cours de ce type de transformation. De plus, nos investigations ont permis de déterminer un certain nombre de propriétés spécifiques de ces systèmes inaccessibles à partir des liquides purs et des mélanges liquides. La mutarotation du lactose a pu être caractérisée en détail. Les diagrammes de phases des mélanges lactose/mannitol et tréhalose/mannitol ont pu être établis. L'ensemble de ces résultats a été obtenu par DRX, RMN, DSC et ATG.LILLE1-BU (590092102) / SudocSudocFranceF

Vitrification à l'état solide du glucose et maîtrise de la mutarotation

Ce mémoire est consacré à la vitrification à l état solide du glucose par broyage mécanique et à la maîtrise de sa mutarotation. L ensemble de ces résultats a été obtenu par DRX, DSC, ATG et Raman. Nos résultats montrent que les anomères a et ß du glucose cristallin s amorphisent sous broyage à haute énergie. Cette voie d amorphisation conduit à des états amorphes anomériquement purs extrêmement originaux qui ne peuvent être obtenus par les procédés classiques d amorphisation (trempe du liquide ). Nous avons exploité cette opportunité unique pour : 1. Montrer que l amorphisation par broyage mécanique s opère directement à l état solide au travers de mécanismes qui diffèrent fondamentalement de ceux impliqués lors de la trempe thermique classique du liquide. 2. Former de véritables alliages moléculaires amorphes homogènes a-glucose / ß-glucose en toute proportion par co-broyage. La possibilité de contrôler la concentration anomérique a permis d étudier, pour la première fois, le diagramme de phases d un mélange binaire anomérique. 3. Etudier de manière originale les cinétiques de mutarotation directement à l état solide. Cette étude a révélé l existence d un couplage inattendu entre le mécanisme de mutarotation (processus local) et les relaxations structurales lentes au voisinage de Tg (processus coopératif). De plus, l évolution microstructurale du glucose sous broyage montre que l amorphisation résulte de deux mécanismes : une amorphisation en surface des cristallites induite par les chocs violents lors du broyage et une amorphisation spontanée des cristallites lorsque leur taille devient inférieure à une taille critiqueThis thesis deals with the solid state vitrification of glucose by mechanical milling and the control of its mutarotation. All the results have been obtained by XRD, DSC, TGA and Raman experiments. Our results show that crystalline a and ß glucose can be amorphized upon high energy ball milling. This route to the glassy state leads to remarkable anomerically pure amorphous states which cannot be obtained by the usual amorphisation processes (thermal quench ). We use this unique opportunity: 1. To show that the amorphisation upon milling occurs directly in the solid state through mechanisms which are fundamentally different from those implied in the quench of the liquid. 2. To form amorphous molecular alloys a-glucose / ß-glucose by co-milling on the whole concentration range. Furthermore, the control of the anomeric concentration gives the possibility to study, for the first time, the phase diagram of an anomeric binary mixture. 3. To study, from original way, the kinetics of mutarotation directly in the solid state. This study revealed the existence of an unexpected coupling between the mechanism of mutarotation (local process), and, the slow structural relaxation around Tg (cooperative process). Moreover, the microstructural evolution of glucose upon milling shows that amorphisation results from two mechanisms: an amorphisation on the crystallite surface area induced by violent shocks during milling and a spontaneous amorphisation of crystallites when their size becomes smaller than a critical size.LILLE1-Bib. Electronique (590099901) / SudocSudocFranceF

Transformations de phases à l'état solide de matériaux pharmaceutiques (la fanansérine et la tréhalose)

Les procédés de formulation pharmaceutiques nécessitent souvent l'application de sollicitations extérieures comme le broyage mécanique ou la désolvatation. Ces perturbations sont susceptibles de modifier par exemple la structure, la solubilité, et donc la biodisponibilité des composés. Nous présentons une étude des transformations de phases induites par broyage et déshydratation de deux composés pharmaceutiques: la fanansérine, un anxiolytique synthétisé par Aventis Pharma et le tréhalose, un disaccharide activement étudié pour ses facultés bioprotectrices. Nous avons étudié le comportement sous broyage des polymorphes III et IV de la fanansérine. Un broyage au-dessus de la température de transition vitreuse Tg provoque une transformation vers la phase cristalline l ; un broyage en dessous de Tgentraîne l' amorphisation du composé. L'état final semble indépendant de la forme cristalline de départ (III ou IV). Nous montrons également que les états atteints par broyage ne sont pas des états d'équilibre thermodynamique du système, mais des états stationnaires dont la stabilité hors broyage est limitée. La deuxième partie de ce mémoire est consacrée au tréhalose. Nous avons d'abord clarifié la nature structurale des phases obtenues par déshydratation du tréhalose dihydrate: une déshydratation par chauffage rapide provoque l'amorphisation du composé, tandis qu'un chauffage lent entraîne la formation de la phase cristalline métastable TQ' Nous avons également évalué l'influence de la température et du débit des molécules d'eau s'évacuant du cristal sur la nature de l'anhydre issu de la déshydratation. Ce deuxième paramètre s'est avéré jouer un rôle important, mais non exclusif: dans le contrôle de la structure de l'anhydre finalement obtenu. Nous avons aussi montré, pour la première fois, que le broyage mécanique du tréhalose anhydre entraînait sa vitrification à l'état solide. La possibilité, pour un même composé, d'être vitrifié par plusieurs voies indépendantes (broyage, déshydratation, lyophilisation et trempe thermique du liquide) constitue un atout pour l'étude de l'état vitreux. Nos investigations diélectriques ont révélé dans le tréhalose deux processus de relaxations secondaires distincts, et des différences d'ordre dynamique entre les échantillons testés.LILLE1-BU (590092102) / SudocSudocFranceF

Evidence of transient amorphization during the polymorphic transformation of sorbitol induced by milling

International audienceIn this paper, we show that the polymorphic transformation → of sorbitol upon milling involves a transient amorphization of the material. This could be done by comilling sorbitol with a high Tg amorphous material (Hydrochlorothiazide, Tg = 115°C) to stabilize any transient amorphous fractions of sorbitol through the formation of a molecular alloy. The results indicate that for large sorbitol concentration (50%), the comilling leads to a heterogeneous mixture made of sorbitol crystallites in the form embedded into an amorphous molecular alloy sorbitol / HCT. Interestingly, the kinetic investigation of this transformation reveals that these two components are not produced simultaneously. On the contrary, they are produced one after the other, during two distinct consecutive stages. The first stage concerns the formation of the amorphous alloy while the second one concerns the polymorphic transformation → of the fraction of crystalline sorbitol not involved in the alloy. These results clearly indicate that the polymorphic transformation of sorbitol upon milling results from the recrystallization of a transient amorphous state generated by the mechanical shocks. The investigations were mainly performed by calorimetry and powder X-ray diffraction

Thinking of bosentan repurposing – A study on dehydration and amorphization

International audienceNew clinical indications for an orphan drug bosentan are prompting the improvement of the drug formulation. Since bosentan is available as monohydrate, the information on its anhydrous form together with the assessment of its glass forming ability is necessary when developing enabling formulations. The aim of this research was, therefore, to analyze the phenomena occurring upon dehydration and amorphization of bosentan. The anhydrous form was obtained by a thermal treatment of the monohydrate and characterized for the first time using DSC and XRD. Two stable amorphous forms were prepared by cooling of the melt and high energy ball milling (Tg = 82 ⁰C). The chemical stability of milled bosentan was evaluated using ATR-IR and 1H NMR as well. The kinetics of bosentan amorphization was established. It was stated that bosentan could be easily amorphized. Importantly, even if the system was semiamorphous, there was no recrystallization while heating. The concentration–time curves recorded in biorelevant media, confirmed the beneficial effect of amorphization on the dissolution of bosentan. Yet, the amorphous form recrystallized into the monohydrate form in the gastric milieu. This phenomenon was accompanied by a reversible color change from yellow, which is typical of bosentan glass, to creamywhite that is characteristic of the crude crystalline dru

Polymorphism versus devitrification mechanism: Low-wavenumber Raman investigations in sulindac

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Using Milling to Explore Physical States: The Amorphous and Polymorphic Forms of Sulindac

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